Studying the intra-specific competition between bacterial strains in the context of mass vaccination : theoretical and statistical approaches
Etude sur la compétition intra-spécifique entre souches bactériennes dans le contexte de la vaccination de masse : approches théorique et statistique
Résumé
Nowadays, human activities such as the exploitation of the environment (deforestation, hunting, agriculture...) and the globalization of trade lead to the continual emergence of new diseases, of which the recent COVID-19 pandemic is just one example. At the same time, humanity is developing new methods of combating infectious agents, such as antibiotics and vaccines, leading to the emergence of new variants of age-old pathogens. Vaccination, for example, has led to the selection of new strains of Corynebacterium diphtheriae and Bordetella pertussis, the etiological agents of diphtheria and pertussis, respectively. In my thesis work, I first investigated how the use of toxoid vaccines against C. diphtheriae could condition the evolution of this pathogenic bacterium. To do this, I developed a dynamic SIR-like model. This model enabled me to demonstrate that this type of vaccine favors the selection of strains that do not produce the diphtheria toxin, the main virulence factor of C. diphtheriae. I have also shown that competition between toxigenic and non-toxigenic strains facilitates the eradication of toxigenic, and therefore virulent, strains. Thus, vaccination, combined with competition between strains, reduces the circulation of virulent strains of C. diphtheriae and lowers the prevalence of diphtheria. Secondly, I set out to identify the environmental factors affecting the rate of emergence of new pathogen strains in the context of mass vaccination. In the absence of data on diphtheria, I studied a dataset of B. pertussis strains in the United States. More specifically, I was interested in the rate of replacement of wild strains of the bacterium by mutant strains deficient in pertactin (PRN-), a surface antigen present in a large proportion of vaccines in circulation. I had to develop a new method for analyzing these data, as traditional approaches proved unsuitable for studying an invasion phenomenon that is, by definition, highly autocorrelated over time. The results of this analysis suggest that the average temperature of the environment in which these strains circulate could have an impact on the invasion rate of PRN- strains. However, further analysis showed that the dataset was ultimately limited to highlight an effect of an environmental factor on this invasion. Thirdly, I developed a mathematical and computer model to simulate the circulation of two strains of a B. pertussis-like pathogen within a population mimicking that of the USA. The ultimate aim was to produce artificial datasets similar to the one studied in the previous section, in order to check how the quality of sampling and cofactor estimates calculated in the previous model might fluctuate. The preliminary results of this section show that pathogen propagation dynamics is a complex phenomenon, making it particularly difficult to study rigorously. The estimation of cofactors is biased by the quality and quantity of the samples, and their effect is therefore difficult to demonstrate. More work is needed on these aspects. In conclusion, in the course of this thesis I have employed various mathematical and computational approaches to study competition between pathogen strains in a context of mass vaccination. I was able to highlight the role of vaccination in the emergence of non-virulent strains, develop a statistical method to study the rate of emergence of such a strain, and study the strengths and limitations of such an approach.
Aujourd'hui, les activités humaines comme l'exploitation de l'environnement (déforestation, chasse, agriculture...) et la mondialisation des échanges conduisent à l'émergence continuelle de nouvelles maladies dont la récente pandémie de COVID-19 n'est finalement qu'un exemple parmi une multitude d'autres. Au même moment l'humanité développe de nouvelles méthodes de lutte contre les agents infectieux, comme les antibiotiques et les vaccins, qui conduisent à l'émergence de nouveaux variants de pathogènes séculaires. La vaccination a par exemple conduit à la sélection de nouvelles souches de Corynebacterium diphtheriae et de Bordetella pertussis, les agents étiologiques de la diphtérie et de la coqueluche, respectivement. Dans mes travaux de thèse, je me suis dans un premier temps intéressé à la manière dont l'utilisation de vaccins à anatoxine contre C. diphtheriae pouvait conditionner l'évolution de cette bactérie pathogène. Pour ce faire, j'ai développé un modèle dynamique de type SIR. Ce modèle m'a permis de mettre en évidence que ce type de vaccin favorise la sélection de souches ne produisant pas la toxine diphtérique, principal facteur de virulence de C. diphtheriae. Je montre également que la compétition entre souches toxinogènes et souches non toxinogènes facilite l'éradication des souches toxinogènes, donc virulentes. Ainsi, la vaccination, combinée à la compétition entre souches, permet de réduire la circulation des souches virulentes de C. diphtheriae et de diminuer la prévalence de la diphtérie. Dans un deuxième temps, je me suis intéressé à identifier les facteurs environnementaux ayant un impact sur la vitesse d'émergence de nouvelles souches de pathogènes dans un contexte de vaccination de masse. Faute de données sur la diphtérie, j'ai étudié un jeu de données de souches de B. pertussis aux Etats-Unis. Plus précisément, je me suis intéressé à la vitesse de remplacement de souches sauvages de la bactérie par des souches mutantes déficientes en pertactine (PRN-), un antigène de surface présent dans une grande partie des vaccins en circulation. J'ai dû développer une nouvelle méthode pour analyser ces données, les approches traditionnelles se montrant inadaptées pour étudier un phénomène d'invasion par définition hautement autocorrélé dans le temps. Les résultats de cette analyse semblent indiquer que la température moyenne de l'environnement dans lequel ces souches circulent pourrait avoir une incidence sur la vitesse d'invasion des souches PRN-. Cependant, des analyses complémentaires ont montré que le jeu de données était finalement limité pour mettre en évidence un effet d'un facteur environnemental sur cette invasion. Dans un troisième temps, j'ai développé un modèle informatique et mathématique pour simuler la circulation de deux souches d'un pathogène type B. pertussis au sein d'une population mimant celle des Etats-Unis. Le but était in fine de produire des jeux de données artificiels similaires à celui étudié dans la partie précédente, pour vérifier comment pouvait fluctuer la qualité de l'échantillonnage et des estimations des cofacteurs telles que calculées dans le modèle précédent. Les résultats préliminaires de cette partie montrent que la dynamique de propagation d'un pathogène est un phénomène complexe, la rendant particulièrement difficile à étudier de manière rigoureuse. L'estimation des cofacteurs est biaisée par la qualité et la quantité des échantillons, et leur effet est alors difficile à mettre en évidence. Des travaux nécessaires sur ces aspects sont nécessaires. En conclusion, au cours de cette thèse j'ai employé diverses approches mathématiques et informatiques pour étudier la compétition entre souches de pathogènes dans un contexte vaccinal. J'ai pu mettre en évidence un rôle de la vaccination dans l'émergence de souches non virulentes, développé une méthode statistique pour étudier la vitesse d'émergence d'une telle souche, et étudié les forces et les limites d'une telle approche.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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